Comprendre et connaitre le syndrome X Fragile

14.12.2021 L’essentiel Temps de lecture : 7 min

Le syndrome de l’X fragile est une maladie rare, génétique et héréditaire. Une présentation des signes de la maladie, de la prise en charge et des contacts…

Le syndrome de l’X fragile est une maladie rare, génétique et héréditaire, la première cause de retard mental héréditaire et la deuxième cause de déficience intellectuelle après la trisomie 21. Il est présent chez un garçon sur 5.000 et une fille sur 9.000.

Découverte et transmission

Le syndrome X Fragile a été décrit par les Docteurs Martin et Bell en 1943. En 1991 le Professeur Mandel et son équipe découvrent le gène mis en cause dans le syndrome X Fragile (gène FMR1, pour Fragil Mental Retardation).

Chaque humain possède dans ses cellules 23 paires de chromosomes dont une paire de chromosomes sexuels : XX pour la fille et XY pour le garçon.

Les chromosomes sont constitués de gènes qui codent pour une protéine. L’alphabet génétique est composé de 4 lettres : ACGT. Une région spécifique du gène FMR1, situé sur le chromosome X, comporte normalement moins de 45 répétitions du triplet CGG.

L’augmentation de la taille de la série CGG modifie la forme de l’ADN, empêche la lecture de l’information contenue dans le gène FMR1 et donc la fabrication de la protéine FMRP (pour Fragile X Mental Retardation Protein), essentielle dans la régulation du fonctionnement des récepteurs Mglur5 situés dans la zone du cerveau où sont régulés nos émotions, comportements, mémoire…. La protéine est également présente dans les viscères et les testicules d’où certains problèmes organiques observés chez les personnes avec la mutation complète.

On parle de :

prémutation quand le nombre de répétitions du triplet est entre 55 et 200. Elle peut causer le syndrome de tremblement-ataxie (FXTAS) ou une insuffisance ovarienne précoce chez la femme (IOP). La personne n’est pas atteinte par le syndrome X fragile.
mutation complète du gène FMR1 quand ce triplet s’y répète plus de 200 fois. La personne est alors atteinte du syndrome X fragile de façon plus ou moins prononcée. Les porteurs masculins sont généralement plus touchés du fait qu’ils n’ont qu’un seul chromosome X.

Le gène FMR1 change ainsi de taille au cours des générations, en raison de l’expansion d’une de ses régions. On estime qu’une femme sur 250 et un homme sur 800 sont porteurs de la prémutation et donc susceptibles de la transmettre à leur descendance :

L’homme prémuté transmet exclusivement la prémutation, à toutes ses filles, et ne transmettra jamais la mutation complète (la série CGG n’augmente pas de taille au moment de la formation de spermatozoïdes).
La femme porteuse de la prémutation a un risque de 50% de transmettre celle-ci à ses enfants des deux sexes. Seule la prémutation transmise par une femme peut se transformer en mutation complète. C’est au moment de la formation des ovules que la série peut s’allonger.

Tests diagnostics

Le test d’ADN peut être prescrit afin de demander une analyse moléculaire de l’ADN pour le dépistage du gène FMR1.

Le diagnostic reste une priorité afin d’adapter la prise en charge, de surveiller et prévenir les éventuelles complications mais aussi afin de faire de l’information préventive à la famille élargie.

Lors d’un futur projet de grossesse, le risque de transmission de l’X fragile nécessite l’appui d’un conseil génétique et d’une étude familiale parfois chez les apparentés très éloignés (possibilité de diagnostic prénatal ou préimplantatoire)

Les signes de la maladie

On peut constater :

Un retard de développement psychomoteur et intellectuel de léger à sévère (position assise, marche et propreté plus tardives);
Des troubles déficitaires de l’attention et de l’hyperactivité (TDAH);
Des troubles du langage verbal : acquisition tardive, mauvaise élocution, répétition de mots ou de phrases;
Des troubles de comportement proches de l’autisme, des manifestations d’anxiété, des difficultés dans les relations sociales : évitement des contacts trop directs oculaires ou physiques.

Par conséquent, on peut observer chez les personnes :

un retard dans l’acquisition du langage verbal ou, rarement, sa non acquisition;
des troubles du langage : répétition des mêmes mots et des mêmes phrases (palilalie), répétition des derniers mots entendus (écholalie), difficultés d’articulation, élocution rapide, voire saccadée, difficile à comprendre;
l’évitement sensoriel (intolérance aux bruits aigus, à certains types de matières en contact avec la peau, aux aliments en raison du goût ou de la texture);
une tendance à être solitaire avec replis dans un monde imaginaire mais avec un désir d’affection et de tendresse;
un déficit de contrôle des émotions : manifestations exagérées ou des mouvements stéréotypés (battement des mains, morsure des mains).

Tout changement, même minime, peut provoquer de l’émotion et des questionnements anxieux : des difficultés peuvent apparaître dans la gestion des transitions à l’école, dans les milieux de vie et de travail;

On peut également constater une/plusieurs caractéristique(s) physique(s) suivante(s) :

un visage allongé au front proéminent, de grandes oreilles;
une hyperlaxité ligamentaire : articulations souples en particulier au niveau des doigts, du poignet et du coude;
une faiblesse musculaire (hypotonie);
un affaissement plantaire (pieds plats);
une augmentation anormale du volume des testicules (macro-orchidie) à la puberté;
un risque de convulsions (épilepsies);
des troubles oculaires (strabisme, nystagmus);
un souffle cardiaque.

Les symptômes physiques, peu visibles à la naissance, se marquent en grandissant en particulier à partir de la puberté. Toutefois, on observe parfois des difficultés de déglutition dans les premiers jours, et des otites à répétition ainsi qu’un reflux gastro-oesophagien dès les premières années.

Les adultes éprouvent des difficultés dans l’apprentissage de compétences de la vie quotidienne, comme par exemple pour les transports en commun ou la gestion de l’argent.

Particularité chez les filles

Dans environ 20 à 30 % des cas, les femmes porteuses de la mutation complète présentent les mêmes caractéristiques que celles décrites pour les garçons. Cependant, il est classique de dire que la fille est beaucoup moins touchée que le garçon (car elle a deux chromosomes X). Elles présentent souvent un «handicap invisible» se traduisant par de la timidité, de l’anxiété, un retard scolaire surtout en mathématiques, des difficultés de communication et d’abstraction.

La prise en charge

La prise en charge de l’enfant est pluridisciplinaire et sera la plus précoce possible. Elle peut comprendre :

Orthophonie : apprendre le langage, structurer, apprendre à lire / parler (améliorer ses capacités à se concentrer)
Psychomotricité : apprendre son schéma corporel
Ergothérapie : intégration des stimulations sensorielles

L’inclusion scolaire des plus jeunes leur permettra d’apprendre en compagnie d’autres enfants non handicapés, l’inclusion sociale des adultes passera par le logement et le travail, en participant à des activités.

D’une manière générale, il faudra essayer dans la mesure du possible :

D’anticiper les changements et travailler les transitions
De réduire l’hypersensibilité des enfants en évitant les évènements ou les situations que l’on sait stressants
De mettre en place un cadre sécurisant

Certains traitements associés peuvent diminuer les symptômes tels que l’hyperactivité ou l’anxiété.

Les maladies associées à la prémutation de l’X fragile sont :

Le syndrome de tremblement-ataxie (FXTAS) : Ce syndrome neurologique touche 60% des personnes porteuses de la pré-mutation à partir de 50 ans et particulièrement les hommes. Il se traduit par des tremblements, des problèmes d’équilibre, une perte de sensibilité aux extrémités, une instabilité de l’humeur, une irritabilité ainsi qu’une perte de mémoire à court terme.

L’insuffisance ovarienne précoce (IOP) : L’insuffisance ovarienne précoce touche environ 20 à 25 % des femmes porteuses d’une pré-mutation. Cette anomalie peut engendrer des situations d’infertilité ou de fertilité réduite, une absence de règles ou des règles irrégulières, voire une ménopause précoce.